Китайские ученые составили атлас клеток нейробластомы и нашли способ усилить иммунотерапию

Нейробластома возникает из незрелых нервных клеток и чаще всего диагностируется у детей до 5 лет. На поздних стадиях стандартное лечение — химиотерапия, облучение и пересадка костного мозга — позволяет выжить примерно 60% пациентов. Если же наступает рецидив, шансы на благоприятный исход резко падают. Главной надеждой последних лет стала иммунотерапия, в частности антитела, нацеленные на молекулу GD2, которая находится на поверхности клеток нейробластомы. Антитела привлекают клетки-киллеры иммунитета — NK-клетки и T-лимфоциты. Однако у 40% пациентов опухоль не реагирует на такое лечение или приобретает устойчивость.

Атлас клеток раскрыл сигнальную ось

Авторы исследования, опубликованного в журнале Molecular Therapy, предположили, что неудачи связаны с «переговорами» между раковыми клетками и их микроокружением. Чтобы разобраться в этом, ученые взяли образцы опухолей у 21 ребенка с разными стадиями заболевания — от низкого риска до метастазов. Они также изучили ткани после химиотерапии и после комбинации химиотерапии с накситамабом (препаратом, нацеленным на GD2). В каждой клетке определили активность генов, что позволило построить клеточный атлас, показывающий, кто есть кто и как клетки «общаются».

Сравнив клетки опухолей высокого и низкого риска, исследователи заметили, что в нейробластомах активирована сигнальная ось NRG3-ERBB4. Опухоль выделяет молекулу NRG3, а на поверхности опухолевых клеток есть рецептор ERBB4, который на нее реагирует. Более того, эта ось становилась еще активнее, когда к химиотерапии добавляли накситамаб. И чем активнее она была, тем сильнее в опухоль проникали клетки-киллеры. То есть лекарство не только атакует рак через GD2, но и запускает внутренний сигнал, делающий опухоль более уязвимой для атак иммунитета.

Метаболизм ганглиозидов и иммунные тормоза

Помимо этого, выяснилось, что ось NRG3-ERBB4 перепрограммирует обмен веществ раковых клеток, а именно метаболизм ганглиозидов — жирных сахаров на мембране клетки. Молекула GD2 тоже относится к ганглиозидам. Когда NRG3-ERBB4 активна, она подавляет синтез длинных ганглиозидов и меняет состав керамидов. Керамиды накапливаются в клетках в ответ на химиотерапию или облучение, запуская механизмы разрушения раковых клеток. В результате в опухоли становится меньше иммуноподавляющих молекул, а ее клетки лучше притягивают T-киллеров.

Эксперименты на клеточных линиях и на мышах с пересаженной человеческой опухолью подтвердили это. Если искусственно повысить уровень ERBB4 в клетках нейробластомы, лечение становится эффективнее. Кроме того, ученые заметили, что в устойчивых опухолях активируется другой иммунный тормоз — TIGIT, рецептор на некоторых T-клетках и NK-клетках. Это указывает на возможные новые комбинации лечения: накситамаб вместе с блокадой TIGIT.

Исследование пока небольшое (всего 21 пациент, из них комбинацию химиотерапии с накситамабом получили пятеро), но оно открывает многообещающее направление. Созданный атлас клеток позволяет точнее понимать, почему некоторые опухоли не поддаются иммунотерапии, и нацеливаться на новые молекулярные мишени. Если дальнейшие работы подтвердят эти результаты, врачи смогут персонализировать лечение нейробластомы и повысить шансы на выздоровление для самых тяжелых пациентов.